Będzie pierwszy polski lek komórkowy? Prof. Trzonkowski: Może być skuteczny nawet w kilkudziesięciu chorobach

Katarzyna Pinkosz, Wprost: To niezwykła historia: grupa polskich naukowców opracowuje koncepcję bardzo nowatorskiego sposobu leczenia, a teraz bierze udział w światowym wyścigu na opracowanie leku, który pomoże chorym na cukrzycę typu 1. Co więcej, ten sam sposób leczenia może być zastosowany nawet w kilkudziesięciu innych chorobach. Jest szansa na pierwszy, długo oczekiwany, polski innowacyjny lek?

Prof. Piotr Trzonkowski: Nie wiem, czy pierwszy w ogóle, na pewno pierwszy polski lek komórkowy. Faktycznie, jest to nasze „dziecko” – od pomysłu, opracowania technologii po badania kliniczne. Jeśli nam się uda – a wchodzimy właśnie w ostatnią fazę badań klinicznych – to jest szansa, że lek zostanie zarejestrowany w Europie i w Stanach Zjednoczonych.

Co to właściwie znaczy: lek komórkowy? Lek z komórek naszego układu odpornościowego? Czym są te TREGi?

Komórki T-regulatorowe (TREG) to niewielka populacja limfocytów w naszym organizmie, która pilnuje, żeby układ odpornościowy prawidłowo odróżniał nasze własne tkanki od obcych i niszczył te ostatnie.

Układ odpornościowy to rodzaj armii, w której większość żołnierzy walczy z wrogiem, m.in. z bakteriami, wirusami. Natomiast w armii jest też żandarmeria, która pilnuje, by żołnierze walczyli z wrogami, a nie atakowali „swoich”, czyli naszych własnych tkanek. Ta żandarmeria to właśnie komórki T-regulatorowe.

Niestety, zdarza się, że komórek T-regulatorowych jest zbyt mało, albo nie działają tak, jak powinny; wtedy armia zaczyna popełniać błędy. Traci zdolność odróżniania „swoich” od „obcych” i zamiast walczyć z bakteriami, wirusami, zaczyna niszczyć także własne tkanki.

Jeśli to są komórki trzustki u dziecka, to rozwija się cukrzyca typu 1; jeśli mózg – może rozwijać się stwardnienie rozsiane; jeśli stawy, to może pojawić się reumatoidalne zapalenie stawów. Opisanych jest kilkadziesiąt różnych chorób autoimmunologicznych, powstających właśnie dlatego, że układ odpornościowy popełnia błędy.

W jaki sposób tworzy się taki lek?

Pobieramy od pacjenta krew, izolujemy z niej komórki T-regulatorowe. Jest ich niewiele; potrafimy je jednak namnożyć kilkaset lub nawet kilka tysięcy razy. Później podajemy je z powrotem pacjentowi jako lek, by zatrzymać postęp jego choroby autoimmunologicznej.

Najdalej jesteśmy w badaniach w cukrzycy typu 1. Jesteśmy już po drugiej fazie badań klinicznych, niedługo będziemy zaczynali fazę trzecią, by zarejestrować lek w Europie.

Pierwsze komórki TREG pacjenci otrzymali już 10 lat temu. Jak dziś wyglądają efekty?

Zaczęliśmy od podawania komórek TREG u dzieci z cukrzycą typu 1, u których już były objawy cukrzycy. Gdy pojawiają się objawy, trzustka jest już w dużym stopniu zniszczona: pacjent ma wtedy nie więcej niż 30 proc. wysp trzustkowych, ok. 70 proc. jest już zniszczonych i nie da się ich odbudować. Możemy tylko starać się zatrzymać proces niszczenia tego, co jeszcze pozostało.

Pacjenci otrzymywali komórki regulatorowe, a w grupie kontrolnej byli pacjenci leczeni insuliną. Obserwowaliśmy ich przez 2 lata. To było badanie fazy pierwszej, gdzie najważniejsze jest określenie, czy leczenie jest bezpieczne, nie ma efektów ubocznych.

Bardzo dobra informacja jest taka, że jest to terapia bardzo dobrze tolerowana przez pacjentów.

Oczywiście zwracaliśmy też uwagę na skuteczność. Tu najlepszym sposobem oceny był test polegający na tym, że dziecko otrzymuje określony posiłek, a potem przez 4 godziny mierzymy wyrzut insuliny. Okazało się, że dwa lata po podaniu terapii pacjenci, którzy otrzymali komórki TREG, nadal produkują insulinę, podczas gdy dzieci, które były w grupie kontrolnej, już od dawna jej nie produkują. Gdy przebadaliśmy pacjentów 5 lat od zakończenia leczenia, okazało się, że pacjenci, którzy otrzymali TREG, nadal wydzielają insulinę.

Nie muszą dziś być leczeni insuliną?

Zwykle konieczne jest jej przyjmowanie, jednak w dużo mniejszej ilości, co jest bardzo ważne, gdyż zmniejsza ryzyko powikłań.

Zrozumieliśmy jednak, że im wcześniej podamy komórki TREG, tym efekty będą większe. Dlatego w naszym drugim badaniu klinicznym podawaliśmy komórki tylko tym pacjentom, którzy mają jeszcze wyspy trzustkowe. Zastosowaliśmy też leczenie kombinowane – część pacjentów otrzymywała oprócz komórek T-regulatorowych jeszcze cztery dawki przeciwciała rituksimab, który uderza w inny element układu odpornościowego. Dwuletnia obserwacja tej grupy pokazała, że najlepsze efekty były u pacjentów, którzy otrzymali leczenie kombinowane: po 2 latach wydzielanie insuliny spadło u nich tylko o 20-30 proc. To był lepszy wynik od uzyskanego dzięki podawaniu samych komórek T-regulatorowych, a obydwa były znacznie lepsze od pacjentów, którzy nie otrzymali komórek TREG. Dwa lata po zastosowania terapii nadal połowa pacjentów jest w klinicznej remisji, wymaga bardzo małych dawek insuliny. Ta informacja zachęciła nas do dalszych badań.

Poszukiwaliśmy też odpowiedzi na pytanie, jaka jest przyczyna cukrzycy typu 1, gdyż wtedy możliwe jest skuteczniejsze i wcześniejsze leczenie.

Wiadomo już, dlaczego zaczyna rozwijać się cukrzyca typu 1?

Dochodzi do uszkodzenia wysp trzustkowych; ich fragmenty „wyciekają” do naszego organizmu, są wyłapywane przez komórki układu odpornościowego poprzez tzw. komórki prezentujące antygen. Dzieje się to u każdego, jednak zdrowa osoba ma taki „filtr” w postaci komórek prezentujących antygen, który nie pozwala na niszczenie wysp trzustkowych.

Niestety u osoby, która zaczyna chorować, ten filtr „przepuszcza” i komórki autoagresywne niszczą wyspy trzustkowe. Im bardziej choroba postępuje, tym trudniej jest ją opanować. Dlatego najważniejsze jest zatrzymanie choroby na jak wcześniejszym etapie.

Udało nam się zidentyfikować antygen insuliny, który pcha układ odpornościowy do jeszcze większej aktywności i niszczenia wysp trzustkowych.

Zaczynamy rozwijać dwa nowe leki, tzw. TREGI antygenowo specyficzne, CART-TREGI, które mają jeszcze mocniej wspomóc organizm, żeby zatrzymał chorobę.

Badania kliniczne nauczyły nas też, że trzeba szukać pacjentów na bardzo wczesnym etapie. Dlatego rozpoczęliśmy współpracę z Uniwersytetem Medycznym w Białymstoku, który prowadzi badania populacyjne. Wraz z naukowcami z innych uniwersytetów medycznych i samorządami chcielibyśmy dotrzeć do każdej szkoły i do każdego rodzica z informacją, że dzięki odpowiedniemu skriningowi możemy wcześniej zidentyfikować dzieci zagrożone cukrzycą. Dzięki temu moglibyśmy znacznie szybciej podać lek, co ma znaczenie dla jego skuteczności.

Przygotowujemy się obecnie do badania klinicznego u pacjentów przedobjawowych, o których wiemy, że może rozwinąć się cukrzyca. Dzięki temu być może nigdy się ona nie rozwinie albo pacjenci zachorują znacznie później, niż gdyby nie dostali naszego leczenia.

Komórki TREG wykorzystujecie też w leczeniu stwardnienia rozsianego (SM). W ostatnich latach w leczeniu tej choroby pojawiło się wiele nowych leków, jednak u wielu chorych SM nadal postępuje. Czy komórki TREG to dla nich szansa?

Zaczęliśmy nasze badania w postaci rzutowo-remisyjnej SM, chcemy także spróbować naszego leczenia w postaci pierwotnie postępującej, której leczenie wydaje się trudniejsze, patrząc nawet na liczbę zarejestrowanych terapii.

Podajemy leki zarówno do krwi obwodowej, czyli systemowo, ale także bezpośrednio do rdzenia kręgowego, przez wkłucie dolędźwiowe. Badanie kliniczne wykazało, że podanie przez wkłucie dokanałowe jest znacznie bardziej skuteczne. Ważne jest też to, że w przypadku podania dokanałowego możemy podać znacznie mniej komórek, co powoduje, że łatwiej nam będzie namnożyć odpowiednią ilość komórek, jest też mniejsze narażenie na ewentualne skutki uboczne.

To badanie doprowadziło nas do współpracy z firmą AZT z Uniwersytetu Harvarda, która prowadzi prace nad nową generacją receptorów limfocytów T charakterystycznych dla mózgu. Razem opracowaliśmy sposób „wkładania” do komórki T-regulatorowej receptora, który sprawia, że powędruje ona tylko do centralnego układu nerwowego. Możemy dodatkowo wyłączyć tym komórkom układ zgodności tkankowej, co spowoduje, że będziemy mogli podawać komórki od jednego pacjenta wielu chorym. Dzięki temu będzie to mógł być lek, który „leży na półce” i każdy pacjent może go dostać. Niekoniecznie trzeba będzie pobierać od niego krew i izolować jego własne komórki regulatorowe.

Czy jest szansa na stosowanie tego leczenia także w innych chorobach?

Myślimy też o nowych wskazaniach do stosowania komórek T-regulatorowych, np. w reumatoidalnym zapaleniu stawów, w chorobach zapalnych jelit i innych chorobach autoimmunologicznych.

Jest kilkadziesiąt chorób, w których moglibyśmy je stosować. To m.in. temu ma służyć fabryka, którą budujemy, stworzone już Centrum Badawczo-Rozwojowe. Będziemy mogli wytwarzać te preparaty na dużo większą skalę, łatwiej będzie też nam prowadzić badania kliniczne.

Mechanizm działania komórek T-regulatorowych chroni przed wszystkimi chorobami autoimmunologicznymi, można je wypróbować w każdej z nich. Okazuje się też, że mogą one być skuteczne także w chorobach neurozwyrodnieniowych, jak stwardnienie zanikowe boczne.

Komórki TREG mają też właściwości regeneracyjne, tak więc możliwości ich wykorzystania są naprawdę bardzo duże. Obyśmy mieli tylko tyle rąk i możliwości, żeby spróbować zastosować je w każdym z tych wskazań.